제약회사의 시험방법밸리데이션에 대하여

안녕하세요 다비맘 유꽃입니다.

오늘은 시험방법 밸리데이션에 대하여 알아보겠습니다.

 

시험방법 밸리데이션이란?

의약품 등의 품질관리를 위한 시험방법의 타당성을 미리 검증하고 문서화하는 밸리데이션으로서 품목별로 실시하여야 한다.

1) 시험방법 밸리데이션을 수행하는 경우 완결성, 정확성, 신뢰성 측면에서 생성되는 데이터 및 정보를 신중하게 평가하여야 하며, 특히 공정서 수재 방법을 대체하여 다른 방법을 선택하는 경우에는 해당 시험방법이 공정서 수재 방법에 비해 동등 이상임을 증명해야 합니다. 한편 공정서 수재 방법인 경우에는 그 방법이 실제 시험 조건에서 적절하게 적용될 수 있음을 증명하고 문서화하여야 합니다. 이에 대하여 미국약전(general information <1226>의 'verification of compendial procedure'을 참고할 수 있습니다.

 

2) 시험방법 밸리데이션 실시방법은 [대한민국약전] (식약처고시) [별표6] (일반정보), [의약품 등 시험방법 밸리데이션 가이드라인] 및 그 해설서(식약처 가이드라인), 'ICH 가이드라인 Q2'를 참고합니다.

 

3) 시험방법의 기술이전을 수행하는 경우 다음과 같은 사항이 적용됩니다.

3.1) 시험방법의 기술이전을 이전하기 전에, 이전을 하려는 사이트가 해당 시험방법이 품목허가(신고) 또는 관련 기술 문서에 명시된 시험방법을 준수하는지 확인해야 합니다.

시험방법의 기술을 이전하려는 사이트에서 실시된 시험방법 밸리데이션이 현재의 ICH 규정에서 요구하는 사항을 충족하는지 검토하여야 합니다. 시험방법의 기술이전 절차를 시작하기 전에, 추가 보완 밸리데이션의 수행이 필요한지 확인하기 위해 갭분석을 실시하고 문서화하여야 합니다.

3.2) 한 시험실(시험방법의 기술이전을 하려는 시험실)에서 다른 시험실(시험방법의 기술 이전을 받는 시험실)로 이전하는 것은 계획서에 상세하게 기술되어야 합니다.

3.3) 시험방법의 기술이전 계획서는 다음 사항을 포함하여야 하나 이에 국한되지는 않습니다.

(1) 이전할 시험항목과 시험방법의 확인

(2) 추가로 필요한 교육 요구사항의 확인

(3) 시험에 사용될 표준품 및 검체의 확인

(4) 시험 대상의 특별한 운송 조건 및 저장 조건의 확인

(5) 현재의 시험방법 밸리데이션 및 ICH 요구 사항에 근거한 허용기준

 

4) 시험방법의 기술이전 계획서에서 설정한 내용에서 벗어나는 일탈사항은 기술이전 절차가 종결되기 전에 조사되어야 합니다. 기술이전 보고서에는 비교한 결과가 문서화되어야 하며, 시험방법에 대한 추가 재밸리데이션이 필요한 부분이 있다면 명시해야 합니다.

 

5) 일부 시험방법(예: 근적외선분광법)의 경우, 다른 가이드라인에서 제시한 특정 요구사항이 기술이전에 반영되어야 합니다.

 

6) 시험 방법 밸리데이션과 관련된 정보를 완결성, 정확성, 신뢰성 측면에서 주의 깊게 평가해야 합니다.

특히 공정서 수재 방법이 있음에도 다른 방법을 선택하는 경우에는 두 방법을 비교하여 회사 자체의 방법이 공정서 수재 방법에 비해 동등 이상임을 증명해야 합니다. 공정서 수재 방법인 경우에는 그 방법이 실제 시험 조건에서 효과적으로 적용될 수 있음을 증명해야 합니다.

시험 방법은 다양한 방식으로 밸리데이션될 수 있습니다. USP의 시험방법은 밸리데이션 된 것으로 간주되며, 승인된 ANDA에 기술된 방법도 그렇게 간주합니다. 또한 제조업체는 자신만의 방법으로 밸리데이션을 실시할 수 있습니다. 시스템 적합성 데이터만으로는 시험 방법 밸리데이션을 했다고 하기에 부족하며 시험 방법 밸리데이션을 구성하지 않습니다.

시험 방법 밸리데이션 데이터의 반복 시험 데이터는 일관성을 보이고 다양한 농도의 시험 용액을 시험했을 때는 직선성이 있어야 합니다. 요즘에는 대부분 HPLC를 이용하여 함량 시험과 불순물 시험을 하고 있으므로, 이들 분석 방법의 정밀도는 시스템 적합성 시험의 RSD 이하여야 합니다. USP XXII <1225> 공정서 수재 시험 방법 밸리데이션에 제시된 분석 성능 변수는 해당 시험방법을 밸리데이션 하는데 필요한 분석 변수(정확도, 정밀성, 직선성, 완건성 등) 결정의 가이드로 활용할 수 있습니다.

 

7) 용어 정의

(1) 시험방법(Analytical Procedure)

분석을 하기 위해 필요한 상세히 기술된 일련의 시험 과정을 말합니다. 확인시험, 순도시험, 정량시험 등에 사용된 분석대상물질, 검체, 표준품, 시약 및 시액, 분석 장비의 사용, 검량선 작성, 계산식의 이용 등을 포함합니다.

- 시험방법 밸리데이션(Validation of Analytical Procedure)이란 의약품등의 품질관리를 위한 시험방법의 타당성을 미리 확인하는 과정을 말합니다.

- 확인시험(Identification test) 이란 검체 중 분석대상 물질을 확인하는 시험을 말하며, 일반적으로 검체의 물리화학적 특성(스펙트럼, 크로마토그래프법에서 얻어지는 정보, 화학적 반응성 등)을 표준품의 특성과 비교하는 방법을 이용합니다.

- 순도시험(Purity test) 이란 검체 중 유연물질, 중금속, 잔류용매 등 불순물의 존재 정도를 정확하게 측정하는 시험을 말하며 정량시험과 한도시험이 있습니다.

- 함량 또는 역가시험(Assay: Content or Potency)이란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 양 또는 역가를 정확하게 측정하는 시험을 말합니다. 즉, 원료 또는 제제 중의 주요 성분(주성분, 유효성분, 생리활성성분)이나 특정 성분(예: 안정제 또는 보존제 등 첨가제)의 함량을 측정합니다. 용출시험 중의 정량 분석과정도 포함됩니다.

 

(2) 특이성(Specificity)

불순물, 분해물, 배합성분 등의 혼재 상태에서 분석대상물질을 선택적으로 정확하게 측정할 수 있는 능력을 말합니다. 시험방법의 특이성이 부족할 경우 다른 보조적인 시험방법으로 보완될 수 있습니다.

 

(3) 정확성(Accuracy)

측정값이 이미 알고 있는 참값이나 표준값에 근접한 정도를 말합니다.

 

(4) 정밀성(Precision)

균일한 검체로부터 여러 번 채취하여 얻은 검체를 정해진 조건에 따라 측정하였을 때 각각의 측정값들 사이의 근접성(분산정도)을 말합니다. 정밀성은 반복성(병행정밀성), 실험실내 정밀성 및 실험실간 정밀성의 세 가지로 검토될 수 있습니다.

- 반복성(병행정밀성, Repeatability) 이란 동일 실험실내에서 동일한 시험자가 동일한 장치와 기구, 동일제조번호와 시약, 기타 동일 조작 조건하에서 균일한 검체로부터 얻은 복수의 검체를 짧은 시간차로 반복분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말합니다. Intra-assay precision이라고도 합니다.

- 실험실내 정밀성(Intermediate precision) 이란 동일 실험실내에서 다른 시험일, 다른 시험자, 다른 기구 또는 장비 등을 이용하여 분석 실험하여 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말합니다.

- 실험실간 정밀성(Reproducibility)이란 일반적으로 표준화된 시험방법을 사용한 공동 연구에 적용되는데, 서로 다른 실험실에서 하나의 동일한 검체로부터 얻은 측정값들 사이의 근접성을 말합니다.

 

(5) 검출한계(Detection limit)

검출한계란 검체 중에 존재하는 분석대상물질의 검출 가능한 최소량을 말하며, 반드시 정량가능할 필요는 없습니다.

 

(6) 정량한계(Quantitation limit)

정량한계란 적절한 정밀성과 정확성을 가진 정량값으로 표현할 수 있는 검체 중 분석대상물질의 최소량을 말합니다. 분석대상물질을 미량으로 함유하는 검체의 정량시험이나 특히 불순물, 분해생성물 결정에 사용되는 정량시험의 밸리데이션 파라미터입니다.

 

(7) 직선성(Linearity)

검체 중 분석대상물질의 양(또는 농도)에 비례하여 일정 범위 내에 직선적인 측정값을 얻어낼 수 있는 능력을 말합니다.

 

(8) 범위(Range)

적절한 정밀성, 정확성 및 직선성을 충분히 제시할 수 있는 검체 중 분석대상물질 양(또는 농도)의 하한 및 상한 값 사이의 영역을 말합니다.

 

(9) 완건성(Robustness)

시험방법의 조건이 일부 의도적으로 변경되었을 때 측정값이 영향을 받지 않는지에 대한 척도를 말합니다. 시험방법이 통상 사용되는 동안 그 시험방법을 얼마나 신뢰할 수 있는지에 대한 지표입니다.