제약회사의 세척밸리데이션에 대하여

안녕하세요. 저는 제약회사에서 근무하고 있는 다비맘 유꽃이라고 합니다.

오늘은 제약회사에서 꼭 검증해야 하는 밸리데이션 중에 하나인 세척밸리데이션을 다뤄보도록 하겠습니다.

 

세척밸리데이션이란?

제약회사에서 사용하는 기계, 설비 등의 잔류물(전 작업 의약품, 세척제 등)이 적절하게 세척되었는지를 검증하고 문서화하는 밸리데이션으로서 품목별로 실시하여야 합니다.

 

1) 세척 절차의 효과성을 확인하기 위하여 세척 밸리데이션을 수행하여야 합니다. 제품 잔류물, 세척제 및 미생물 오염의 허용한도를 설정해야 하고, 설정 근거는 논리적인 기반을 두고 있어야 합니다. 허용한도는 현실적으로 수용 가능하고 입증할 수 있어야 합니다.

 

2) 제품(주성분) 잔류물 또는 오염물질을 검출할 수 있을 정도의 민감도를 지닌 검증된 시험방법을 사용하여야 합니다. 각 시험방법에 대한 검출 한계 기준은 설정된 허용 수준의 잔류물 또는 오염물질을 검출하기에 충분히 민감하여야 합니다.

 

3) 일반적으로 제품과 접촉하는 설비의 표면에 대한 세척 절차에 대해서만 검증할 필요가 있습니다. 접촉하지 않은 부분도 고려하여야 합니다. 

 

4) 장비 사용과 세척 간의 간격(Dirty Holding Time) 및 세척과 장비 재사용간의 간격(Cean Holding Time)은 검증되어야 합니다. 세척 간격과 방법을 결정하여야 합니다.

 

5) 기계, 설비 등에 잔류물(전 작업 의약품(주성분), 세척제 등)이 적절하게 세척되었는지를 품목별로 검증하여야 합니다. 다만 합리적인 근거를 바탕으로 최악제품을 선정하여 장비별로 검증할 수도 있습니다. 최악조건에 해당하는 제품을 선정하여 장비별로 세척밸리데이션을 실시하는 방법을 매트릭스 접근법이라고 합니다.

 

6) 일반적으로 세척 방법이 검증되었음을 증명하기 위하여 세척 절차를 연속적으로 3 배치 수행하여야 하고 적합하였음을 보여야 합니다. 만일 캠페인 배치를 생산을 하는 경우에는 캠페인 배치 생산 종료 후 세척의 용이성에 영향을 고려하여 적절한 밸리데이션을 통하여 최대 캠페인 생산 기간(시간 또는 배치수)을 설정하여야 합니다.

 

7) "깨끗할 때까지 시험 실시"는 세척 밸리데이션의 대체 방법으로 적절하지 않습니다.

 

8) 제거대상 성분이 독성이 있거나 위해한 경우, 예외적으로 그 성분의 물리화학적 특성을 보유한 모의 제품으로 대신 수행할 수 있습니다.

 

9)  이전에 확립된 밸리데이션 검토 요인에 영향을 주는 변화가 있다면 재밸리데이션을 진행해야 합니다.

 

10) 세척제는 세제, 유기용매, 기타 화학 약품과 같은 목표 물질을 제거하는 물질입니다. 반드시 승인된 세척제만을 사용하여야 하며, 세척제의 변경이 요구되는 경우 변경관리 시스템에 의해 변경하여야 합니다.

 

11) 제조 공정과 세척 사이의 시간 및 세척과 사용 사이의 시간의 영향을 고려하여 세척 공정의 세척 전 유지시간( Dirty Holding Time) 및 세척 후 유지시간(Cean Holding Time)을 정의해야 합니다.

 

12) 검체채취 방법

검체채취에는 불용성 및 용해성 잔류물 모두를 검출하기 위하여 스왑법(Swabbing), 린스법(rinsing) 또는 대체방법(예: 직접추출)이 적절하게 포함되어야 합니다. 사용하는 검체채취 방법은 세척 후 장비 표면에 남아 있는 잔류물의 수준을 정량적으로 측정할 수 있어야 합니다.

12.1) 가장 일반적인 검체채취 방법은 설비 표면을 직접 채취하는 방법(스왑방법)입니다.

다른 방법은 헹굼(린스) 액을 사용하는 방법(간접 검체채취 방법)이 있습니다.

(1) 직접 검체채취(스왑 방법): 직접 장비 표면 채취 방법은 검체채취가 가능한 경우 선호되는 방법입니다. 스왑 방법은 장비 표면에서 물리적으로 검체채취하기 위하여 용매에 충분히 적셔진 스왑을 사용하여야 합니다. 스왑을 용매(일반적으로 대상물질의 잔류물 흡수가 용이한 것이 좋은 용매)로 처리한 후, 잔류물을 채취하기 위하여 미리 결정된 면적을 일정한 스왑 방법에 따라 수작업으로 실시합니다. 장비 구조 및 공정 제약조건(예: 호스의 내부표면, 이송 파이프, 독성 물질을 취급하거나 작은 포트가 구비된 반응기 탱크 같은 작고 복잡한 설비 등) 때문에 제품 접촉 표면에 쉽게 접근할 수 없는 경우에는 스왑방법을 적용하기 어려울 수 있습니다.

(2) 간접 검체채취(린스법): 간접 검체채취 기술은 일반적으로 린스법으로 알려져 있습니다. 알고 있는 양의 용매를 해당 면적에 통과시켜 회수된 용액을 분석하는 것입니다. 이것은 목표 물질이 린스액에 즉시 용해된다는 가정하에 사용할 수 있습니다. 

(3) 기타 용해성 및 불용성 잔류물의 검출을 위한 적절한 방법(예: 직접 용출) 등

12.2) 검체채취 위치

검체채취 위치는 세척되기 어려운 위치를 선정하여야 하고 재질별로 선정해야 합니다.

12.3) 검체채취 문서

다음은 검체채취 문서(체크시트)에 포함되는 항목들입니다.

(1) 마지막으로 장비가 사용된 날짜 및 시간

(2) 세척일 및 시간

(3) 세척 작업자

(4) 세척 및 건조 후 육안검사

(5) 검체채취 날짜 및 시간

(6) 검체채취자

(7) 검체채취 용매(종류 및 양) 등

12.4) 허용 기준

(1) 제조업소는 각 제조시설에 적용된 세척 과정의 잔류량을 허용 수준으로 유지시키고 있음을 입증하여야 합니다. 그 설정된 허용 한도값은 과학적 방법에 근거하여 계산되어야 합니다. 

(2) 주성분 및 세척제의 허용 기준은 합리적인 과학적 근거를 바탕으로 이러한 방법 이외의 다른 방법으로도 설정될 수 있습니다.

12.5) 분석 방법론

목표 물질의 허용 기준이 설정되면, 각각의 스왑이나 헹굼(린스) 검체에 있어 목표 물질의 잔류량을 시험하기 위한 분석방법은 허용 기준에 부합되도록 개발되거나 선택되어야 합니다. 시험방법들의 정확성, 특이성, 직선성, 정량의 한계, 검출의 한계, 정밀성 등은 수립되고 문서화되어야 합니다. 이들 조건들은 제품과 세척제의 미량 잔류물을 측정하는 데 사용되는 시험방법 밸리데이션이 적용됩니다. 또한 장비의 재질별로 회수율 시험이 실시되어야 합니다. 

 

13) 세척 밸리데이션의 문서 작업

13.1) 세척 밸리데이션 실시계획서

세척 밸리데이션의 목적은 사용된 세척제, 세척방법, 사용된 장비의 신뢰성, 그리고 절차를 수행하는 작업자들의 교육이 미리 설정된 제품, 그리고 미생물 잔류량을 일관되게 얻는데 효과적이고 재현성이 있으며 적절하다는 증거를 제공하는 것입니다. 제품과 직접 접촉하는 각각의 장비는 최소한 3번의 연속적인 시도가 적합하여야 합니다. 모든 실시계획서는 실시에 앞서, 검토 및 승인되어야 합니다. 실시계획서의 주요 내용은 승인 페이지, 목차, 목적, 적용 범위, 장비나 시스템의 설명 또는 흐름도, 배경, 책임, 장비 세척 모니터링, 검체채취 및 시험, 필요 문서, 허용 기준 등이 있습니다.

13.2) 세척 밸리데이션 보고서

세척방법 밸리데이션 최종 보고서는 표지 또는 승인 페이지, 목차, 요약서, 결과의 제시 및 고찰, 이상 및 문제 조사의 요약, 결론, 권장 사항, 첨부 문서 등을 포함하여야 합니다. 최초 실시계획서와 교정본은 첨부되어야 합니다. 보고서의 결과와 고찰 사항은 기본적으로 계획서에 제시된 모니터링 및 시험 결과에 따라야 하며, 밸리데이션 결과, 허용 기준, 목표 결과, 그리고 적합 및 부적합 의견은 쉽게 비교될 수 있어야 합니다. 이러한 결과들은 첨부 문서로 제시한 기초 자료와 서로 참조되고 설명될 수 있어야 합니다.

 

14) 변경관리/재밸리데이션

이미 확립된 밸리데이션의 검토 요인에 영향을 미치는 변화가 있으면 재밸리데이션을 실시하여야 합니다.

(1) 세척 절차의 변경

(2) 원료약품의 변경

(3) 제품의 조성 및 공정 또는 각각의 변경

(4) 새 제품들

(5) 세척제들의 조성 변경

(6) 새 세척제들

(7) 설비의 변경 

 

*참고문서

완제의약품 제조 및 품질관리기준 가이던스